En la actualidad todo el mundo está de acuerdo en que el espectro autista tiene una base genética heterogénea y que probablemente sigue un patrón de herencia compleja.
El espectro autista incluye diferentes entidades clínicas con variabilidad de presentación, en los que siempre intervienen los complejos mecanismos que regulan el desarrollo del cerebro, de los que sabemos muy poco.
La etiología de los trastornos generalizados del desarrollo (espectro autista), a excepción del síndrome de Rett, es desconocida y no tiene marcador biológico. Su diagnóstico se basa en criterios clínicos y conductuales. Su prevalencia es de 2-3/1000 nacidos vivos; la del trastorno autista o autismo clásico se sitúa en 5/10.000. Por otro lado, diversos trastornos, síndromes y enfermedades con diferentes etiologías pueden presentarse con conducta autista.
La base genética del autismo se basa en las siguientes consideraciones:

• 95 % casos esporádicos; aunque en estas familias hay una incidencia incrementada de trastornos afectivos, reticencia social, comportamiento estereotipado, tics, déficit de comunicación, trastornos de lenguaje, retraso mental y epilepsia.
• 5 % casos familiares.
• El riesgo de recurrencia para los hermanos de un caso idiopático es del 3 %, 50-75 veces superior al de la población normal (Bolton y cal. 1994;Filipek, 1999)
• La concordancia de autismo está incrementada en gemelos monocigóticos (MZT) con respecto a los dicigóticos (DZT). Concordancia de 36 a 82 % para los MZT; de 0 % a 10 % para los DZT (Hanson 1976; Folstein, 1997)
• La incidencia del espectro autista es 3-4 veces superior en los hombres que en las mujeres.

El término de herencia compleja hace referencia a aquellas enfermedades que están causadas por la adición de pequeñas alteraciones en distintos genes, llamados genes de susceptibilidad, no patológicas en si mismas, y su relación con el ambiente.
De manera que el conjunto de factores genéticos de riesgo y un ambiente propicio, favorecerá la aparición de la enfermedad.
Las alteraciones genéticas que subyacen a la patología suelen ser polimorfimismos que alteran solo de forma leve la función de proteinas concretas y muchos de ellos se encuentran en la región reguladora de los genes, en regiones no codificantes, por lo que el estudio sobre su efecto sobre la expresión del gen o la función de la proteina es de díficil abordaje.
La identificación de los genes de susceptibilidad es realmente complicada. Requiere el análisis de grandes poblaciones de afectados con unos criterios clínicos estrictos y bien definidos que conformen una muestra lo más uniforme posible y la utilización de complejos métodos estadísticos.
El conocimiento de los genes implicados en el espectro autista requiere, como paso previo, la identificación de las regiones genómicas (loci) que contengan dichos genes y para ello se utilizan una serie de estrategias.

• Estudio citogenético
  Como ya se ha comentado entre un 5 % y un 15 % de los casos de autismo presentan alteraciones cromosómicas. Éstas pueden ser numéricas o estructurales e implican la práctica totalidad de los cromosomas humanos (Gilbert, 1998). La mayoría son de novo. Las más frecuentes afectan a la región 15q11-q13 y en menor proporción al cromosoma X.
• Análisis familiares de ligamiento
  El análisis de grandes colecciones de casos familiares con más de un afectado y la aplicación de sofisticados métodos estadísticos permite identificar regiones con alta probabilidad de contener genes implicados en una patología. En el espectro autista los resultados obtenidos por distintos estudios multicéntricos son discordantes, e identifican regiones candidatas en casi todos los cromosomas. La falta de concordancia se debe a la gran heterogeneidad clínica de las poblaciones estudiadas. Las regiones más consistentes entre los los distintos estudios son 7q31-q32, 15q11-q13 y 16p13.3
• Estudios de desequilibrio y asociación alélica
  Son aproximaciones estadísticas complementarias para la identificación de loci implicados en patologías genéticas.
  Presentan la ventaja que permiten trabajar con casos esporádicos y analizar directamente la asociación entre fenotipos concretos y genes concretos.
  También en estos estudios los resultados de distintos grupos son contradictorios. El único locus en el que dos grupos han coincidido es el gen GABRB3, localizado en 15q11-q13.
  La falta de concordancia entre los diferentes estudios se debe, básicamente, a la gran heterogeneidad clínica de las poblaciones estudiadas y a una falta de consenso clínico en los criterios de diagnóstico utilizados. Es fundamental la subdivisión y homogeneización de los fenotipos para incrementar la posibilidad de detectar los diversos genes implicados en el espectro autista (Lord y cal. 2001)
  

• Región 15q11-q13



1. UBE3A: hipocampo y celúlas de Purkinje, regiones implicadas en la neuropatología del autismo.
   Su función es fundamental para muchos procesos celulares, incluida la plasticidad sináptica. Mutaciones en UBE3A causan síndrome de Angelman, patología muy relacionada con la patología autista. El análisis de mutaciones del gen es de díficil abordaje, ya que es un gen extremadamente grande y complejo. Se ha publicado el análisis de mutaciones de una porción de este gen en 10 pacientes diagnosticados dentro del espectro autista, sin resultados concluyentes. UBE3A debe ser analizado en su totalidad, especialmente en sus regiones reguladoras, en una serie más amplia de pacientes.

2. ATP10: Hay expresión materna en cerebro. Se desconoce su relación con el síndrome de Angelmam. Codifica una ATPasa transportadora. Se trata de un nuevo candidato.

3. NDN: Necdin es un supresor del crecimiento neuronal que se expresa en las neuronas postmitóticas del cerebro, especialmente en regiones filogenéticamente antiguas como el hipotálamo y el tronco cerebral. Su expresión es exclusivamente materna presentando imprinting diferencial en el cerebro. El estudio de las mutaciones del gen NDN en pacientes autistas no ha dado, de momento, resultados concluyentes.

4. Clúster de genes del receptor GABA (A): El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del Sistema Nervioso Central SNC en mamíferos, controlando la excitabiliuda del cerebro adulto. Se han descrito al menos 13 subunidades de receptores de GABA (A). La expresión de las distintas subunidades está regulada regionalmente y temporalmente a lo largo del desarrollo. La hipótesis sobre la que diversos grupos estan trabajando es que déficits en el sistema GABAérgico pueden potencialmente estar implicados en anomalías del desarrollo.
   La subunidad beta-3 del GABA (A) (gen GABRB3, 15q11.2-q12) es de especial interés ya que se expresa tempranamente en el desarrollo en todo el cerebro; presenta asociación alélica en el autismo; se han descrito micromodeleciones del gen en algún síndrome de Angelmam atípico y se ha demostrado que su ausencia en ratón es suficiente para producir déficits de aprendizaje y memoria, hiperactividad, anomalías del EEG y convulsiones.

• Genes candidatos región 7q31-q32



1. SPCH1: Speech-language disorder 1
   Ausencia de lenguaje, ausencia de bulbos olfatorios. Trastornos neurológicos y deterioro auditivo.

2. RAY1: Su función es desconocida
   La porción codificante del gen ha sido analizada en 27 pacientes autistas, sin encontrarse ninguna mutación. Actualmente están en análisis las regiones reguladoras del gen.

3. PTN: Promotor de la neuritrogénesis con expresión regulada durante el desarrollo.
   Su expresión aumenta durante la embriogenésis y es máxima en el momento del nacimiento. El gen se expresa en diversos tipos de tumores.

4. GRMB: Receptor presináptico que regula la liberación de Glutamato en los terminales axónicos.

5. ARG1: Función desconocida
   Expresión cerebro fetal y del adulto.

• Genes candidatos región 7q31-q32
  
  Variantes de susceptibilidad





1. WNT2 (7Q32-32): es una familia de genes implicados en el desarrollo
   Mutantes de ratón para un gen de dicha familia presentan un fenotipo conductual caracterizado por una interacción social disminuida.
   El gen se halla en una de las regiones candidatas para el autismo y se expresa en el tálamo.
   Su análisis en un número elevado de pacientes autistas ha permitido describir dos familias con mutaciones en dicho gen.

2. Reelin: Migración y localización neuronal.
   En ratón defectos de cortes y cerebelo.
   Hay asociación significativa.

3. Hoxa1: Desarrollo cerebral.
   Hay asociación significativa.

El cromosoma X

Existen evidencias de relación entre el espectro autista y el cromosoma X:



• La incidencia del autismo varia dependiendo del sexo en una relación 3-4:1 a favor de los varones, así como varía su exprexión fenotípica intrafamiliar.
• Los estudios de ligamiento llevados a cabo por por el Paris Autism Research International Sibpair Study describen un locus candidato en los brazos cortos del cromosoma X.
• MECP2 (Xq28): Mutaciones de novo en el gen MECP2 causan más del 70 % de los casos de síndrome de Rett, además de otras patologías relacionadas con el espectro autista y el retraso mental.

Conclusiones

• Tomando como base la investigación realizada en las dos últimas décadas, los factores genéticos son los más probables para explicar la etiología del espectro autista.
• A pesar de la existencia de casos de espectro autista con anomalías cromosómicas y asociados a trastornos mendelianos específicos, la inmensa mayoría son idiopáticos y, aparentemente, debidos a un patrón de herencia compleja.
• La identificación de los genes de susceptibilidad es difícil, sin embargo se han identificado regiones cromosómicas con genes posiblemente involucrados en los cromosomas 2, 7, 15 y X.
• Los estudios de los genes candidatos están en el buen camino, aunque hasta ahora solo se trata de aproximaciones; estos genes se han escogido en función de su proximidad a señales de ligamiento, de estar situados en los puntos de rotura de las cromososomopatías encontradas, a su exprexión en el cerebro durante el desarrollo fetal y a nuestro limitado conocimiento de la psicopatología.
• Los estudios complementarios incluyen los modelos animales y los estudios en el tejido cerebral humano.
• El estudio del espectro autista es y debe ser un estudio multidisciplinar. Tenemos que ser optimistas ya que, en los próximos años esperamos poder llegar a entender las verdaderas bases de esta patología.